L1PA上的m⁶A修饰对于多能性与全能性的调控机制

转座子元件占据近一半的哺乳动物基因组, 在不同物种之间具有高度的多样性, 并在 调控进化及哺乳动物的生理与发育过程中产生新的遗传功能。在人类和小鼠发育过程中, 转座子, 尤其是LTR的广泛沉默对于正常发育至关重要, 但其背后的分子机制与调控通路仍未被完全阐明。团队前期研究发现, 在小鼠胚胎干细胞中, 染色质相关RNA(caRNA)上富含由METTL3写入的m⁶A 修饰; METTL3缺失会导致caRNA降解受阻、染色质开放增强, 揭示m⁶A可通过RNA直接调控染 色质状态。同时, 团队也发现FTO是调控L1 RNA 上m⁶A的重要去甲基化酶, FTO缺失导致L1 RNA 上m⁶A积累及转录抑制, 引发L1-contain基因下调和2C基因异常激活, 进一步强调m⁶A-LINE1轴在 染色质稳态中的核心作用。为探究在人类体系中m⁶A修饰是否存在与小鼠类似的作用, 该研究在 naïve态人胚胎干细胞中抑制METTL3, 发现全能性相关转录本大量激活, 包括ERV1与ERVL-MaLR 等8C阶段特异LTR, 并伴随染色质开放度显著提升, 使细胞状态向8C-like全能阶段回溯。值得注意 的是, 靶向擦除灵长类特异的L1PA家族上的m⁶A修饰即可模拟METTL3抑制效应, 表明L1PA是驱 动人类8C程序重启的关键上游元件。机制上, L1PA RNA上的m⁶A决定其对染色质调控因子的选择 性招募: m⁶A的存在抑制EP300在ERV1区域的结合, 同时促进KAP1在ERVL-MaLR区域的富集, 从 而抑制两类LTR的异常激活, 并维持分化所需的染色质压缩状态。当m⁶A减少时, 这一平衡被打破, 导致EP300介导的H3K27ac积累增强、KAP1-H3K9me3沉默通路受损, 最终触发8C基因网络与LTR 程序的重新激活。综上, 该研究系统揭示了在naïve人胚胎干细胞中抑制LTR活性所依赖的、进化 上保守但具有物种特异性的m⁶A-L1-LTR三者互作的跨通路调控轴, 并强调了重复序列RNA上的 m⁶A修饰在调节染色质状态、驱动细胞命运转换过程中所发挥的关键而保守的调控作用。

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