糖酵解重编程调控骨重建失衡与骨质疏松的机制研究

骨质疏松症(osteoporosis, OP)的本质是骨形成与骨吸收长期失衡。近年来, 骨相关细胞的糖酵解重编程被认为是连接衰老、雌激素缺乏、糖尿病、低氧和慢性炎症与骨重建异常的重要代谢环节。糖酵解通过调节葡萄糖摄取与通量、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)和合成底物供给、氧化还原稳态、乳酸生成/转运及乳酸化修饰, 影响成骨细胞、破骨细胞和骨免疫细胞的命运与功能。成骨谱系中适度增强糖酵解有助于分化、基质合成和矿化, 而糖酵解适应失败可导致骨形成不足; 相反, 核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)/核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)/缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF1α)驱动的破骨细胞糖酵解增强可通过6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3(6-phosphofructo2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3, PFKFB3)、M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2, PKM2)、乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A, LDHA)/单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter, MCT)等节点支持细胞融合、骨架重塑和吸收陷窝酸化, 促进骨吸收。腺苷酸活化蛋白激酶(adenosinemonophosphate-activated protein kinase, AMPK)通过感知细胞能量状态并调控雷帕霉素机制靶蛋白(mechanistic target of rapamycin, mTOR)相关信号, 协调糖酵解介导的能量供给与合成代谢需求, 从而在糖酵解支持成骨分化及骨形成的过程中发挥关键的代谢检查点作用。乳酸/乳酸化呈明显“双刃剑”效应: 在短暂、适量且以组织修复和成骨耦联为主的微环境中, 乳酸可通过组蛋白乙酰转移酶p300(histone acetyltransferase p300, p300)/组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化(histone H3 lysine 18 lactylation, H3K18la)等途径促进成骨分化和骨形成; 在持续、高负荷且以慢性炎症和破骨优势为主的微环境中, 乳酸积累则可能协同酸化、MCT转运和免疫代谢重塑, 加重骨丢失。该文围绕糖酵解重编程调控骨重建失衡的关键节点、细胞特异性效应及潜在干预策略进行综述, 以期为OP代谢靶向治疗提供新的理论依据和研究思路。

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