高强度间歇训练和司美格鲁肽通过IL-17/CXCL1通路改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病

该研究旨在探究8周高强度间歇训练(high-intensity interval training, HIIT)和司美格鲁肽(semaglutide)对2型糖尿病合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)小鼠肝脏炎症的分子机制。研究选取10只8周龄健康db/db小鼠作为对照组(DC), 30只同周龄db/db小鼠被随机分为运动组(DE)、药物组(DM)、联合干预组(EM), 每组10只。DE组、EM组进行持续8周的HIIT运动干预, DM组和EM组进行8周semaglutide颈部皮下注射处理(0.05 mg/kg), 实验期间每周定时监测小鼠体质量及空腹血糖。干预结束后, 各组选取3例肝脏组织进行转录组测序, 筛选差异表达基因(DEGs), 并进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis, GSEA)、蛋白−蛋白互作(PPI)网络分析。油红O及苏木精−伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色法观察小鼠肝脏病理性改变状况; Masson染色观察肝脏纤维化; 试剂盒测定肝功能和血脂四项; qRT-PCR测定Cxcl1 mRNA表达水平; Western blot法检测肝脏中炎症因子、IL-17信号通路、纤维化相关蛋白表达情况。结果表明, 与DC组相比, DE、DM、EM组小鼠体质量、空腹血糖、摄食量、肝脏质量及血清TG、TC、AST、ALT、HDL-C、LDL-C含量均下降; HE、油红O染色、Masson染色结果显示, DC组肝细胞气球样变及脂质沉积严重, 炎细胞浸润并在汇管区出现些许蓝色胶原沉积, 而DE组、DM组、EM组肝细胞气球样变、炎症细胞浸润和胶原沉积情况均得到改善。转录组学结果提示, IL-17信号通路蛋白及差异基因Cxcl1表达在DE、DM、EM组中显著下调; qRTPCR结果显示, DE、DM、EM组相较于DC组, Cxcl1的mRNA表达水平均下降。Western blot结果显示,与DC组相比, DE组肝脏中TNF-α、IL-6、Pro-IL-1β、Cleaved-IL-1β、IL-17A、p-NF-κB/NF-κB值及趋化因子CXCL1蛋白表达水平显著降低。DM组和EM组亦可不同程度下调p-NF-κB/NF-κB值及多种炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17A)和CXCL1的表达。与DE组相比, DM组p-NF-κB/NF-κB值及IL-6、IL-1β、IL-17A和CXCL1表达水平明显升高, 而EM组p-NF-κB/NF-κB值、CXCL1表达水平升高, 其余炎症指标无显著差异。进一步检测TGF-β/Smad通路相关蛋白发现, 与DC组相比,DE、DM及EM组TGF-β1、α-SMA及p-Smad2/3蛋白表达显著下调, Smad2/3总蛋白水平在各组间无明显差异。与DE组相比, TGF-β1在DM组、α-SMA在DM组和EM组中蛋白表达有所上调。综上,

8周HIIT与司美格鲁肽干预均可有效延缓db/db小鼠MASLD的病理进展, 显著改善肝功能, 抑制肝脏炎症反应并减轻肝纤维化损伤, 其作用机制可能与抑制IL-17/NF-κB/CXCL1信号通路的过度激活相关。

CSTR: 32200.14.cjcb.2026.09.0005