靶向超级增强子的肺血管稳态调控及潜在治疗策略
唐瑜璟 欧琅琳 文诗晴 沈傲 李紫如 马翠*
(厦门大学附属心血管病医院, 国家心血管疾病临床研究中心福建分中心, 厦门 361000)
摘要 :
超级增强子(super-enhancer, SE)是一类由多个增强子簇组成、具有强转录激活能力的顺式调控元件, 通过富集高密度转录因子、共激活因子及活性组蛋白修饰标记, 驱动关键基因的高水平表达。研究表明, SE在细胞命运决定、组织稳态维持及疾病发生发展过程中发挥关键调控作用。肺血管稳态依赖于内皮细胞与平滑肌细胞之间精细的转录调控和信号协同, 而SE能够整合机械力、代谢信号、炎症反应及缺氧等多种信号, 在肺血管相关细胞中调控关键基因表达, 参与血管功能维持与病理重构。在肺动脉高压中, SE驱动的转录调控网络在肺动脉平滑肌细胞、肺动脉内皮细胞以及成纤维细胞和免疫细胞等多种细胞类型病变中发挥关键作用。SE通过调控细胞增殖、表型转换、代谢重编程、炎症反应信号及细胞间通信等机制参与肺血管重构并促进肺动脉高压等多种肺部疾病的发生发展。与此同时, 针对SE依赖性转录程序的干预策略也不断发展, 包括靶向BET蛋白及CDK等的小分子抑制剂、CRISPR/Cas9基因编辑与表观基因组编辑技术、基于染色质三维结构的调控策略以及转录因子靶向降解技术等, 为靶向SE维持肺血管稳态的精准治疗策略提供了新的思路。该文系统综述了SE的基本特征及其在肺血管稳态中的调控作用, 以及当前针对SE的潜在治疗策略研究, 为相关疾病的机制研究和SE靶向治疗提供了参考。
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