染色质重塑因子ZNHIT1在小鼠胸腺稳态维持中的功能研究

范士林¹ 吕珂² 王艳丽³ 朱思婕¹Mathias Hochgerner² 唐晓芳^1,4* 林鑫华^1,4* 魏伟^4,5*

(¹复旦大学生命科学学院, 上海 200438; ²复旦大学人类表型组研究院, 上海 200438; ³内蒙古大学生物医学研究院, 呼和浩特 010070; ⁴粤港澳大湾区精准医学研究院(广州), 广州 511458; ⁵四川大学华西医院, 呼吸和共病全国重点实验室, 呼吸与危重症医学科, 成都 610041)

摘要 :

胸腺是T细胞发育与中枢耐受建立的关键器官, 其结构与功能依赖胸腺上皮细胞(thymic epithelial cell, TEC)提供的微环境支持。随着年龄增长, 胸腺发生进行性退化, 表现为皮质–髓质分区紊乱、脂肪浸润。胸腺衰老会导致免疫功能下降, 而表观遗传调控异常被认为是胸腺退化的重要驱动因素之一。锌指蛋白HIT结构域蛋白1(zinc finger HIT domain-containing protein 1, ZNHIT1)是SRCAP染色质重塑复合物的关键亚基, 可介导组蛋白变体H2A.Z的沉积并影响靶基因转录, 但其在胸腺稳态维持中的作用尚不明确。该研究通过构建Znhit1在胸腺上皮细胞相关条件性敲除的小鼠模型, 系统分析了ZNHIT1在胸腺结构与功能维持中的作用。结果显示, ZNHIT1在胸腺上皮中的缺失导致小鼠胸腺显著萎缩, 皮质–髓质结构紊乱。流式分析显示, Znhit1条件性敲除鼠TEC总数减少, mTEC/cTEC值失调, 且具有干性的MHCIIlo mTEC亚群比例显著下降。机制上, ZNHIT1缺失抑制了TEC的增殖并促进了cTEC的凋亡。TEC功能的受损进一步导致T细胞发育阻滞于DN1期, CD4和CD8双阳性(double positive, DP)细胞数量剧减, 最终引起外周初始T细胞输出量不足及DNFB诱导的接触性超敏反应模型中的炎症反应加剧。综上说明, ZNHIT1对TEC群体维持与胸腺微环境稳态具有关键作用, 其缺失可导致胸腺退化并引发外周免疫失衡。该研究揭示了染色质重塑因子在胸腺稳态调控中的功能, 为理解胸腺退化的表观遗传机制提供了新的理论依据。

CSTR: 32200.14.cjcb.2026.07.0008