双硫死亡的分子调控与靶向治疗研究进展
齐心1 刘涛1 聂芳芳2* 朱光辉1*
(1上海中医药大学附属市中医医院普外科, 上海 200071; 2上海健康医学院附属嘉定区中心医院肿瘤科, 上海 201800)
摘要 :
双硫死亡(disulfidptosis)是近年来发现的由细胞内二硫键应激触发的新型程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)方式, 其分子机制独立于凋亡、焦亡、铁死亡等经典程序性细胞死亡方式。该死亡方式的核心级联反应为: 在溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member11, SLC7A11)高表达细胞中, 葡萄糖缺乏会引发还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)耗竭,进而导致以肌动蛋白为主的细胞骨架蛋白异常二硫键交联与网络崩解。该通路在疾病发生发展中扮演着重要角色: 相关研究不仅阐明了高表达SLC7A11的肿瘤存在全新的代谢脆弱性, 还证实了靶向双硫死亡通路与内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)抑制剂联合使用能够产生协同治疗效应; 此外, 该通路还参与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的发生与进展, 同时为阐释肿瘤微环境中乳酸脱氢酶B(lactate dehydrogenase B, LDHB)介导的CD8+ T细胞功能耗竭的新型免疫逃逸机制提供了全新理论依据。目前, 靶向该通路的治疗策略及相关预测工具的研究已取得一定进展, 未来可围绕疾病谱拓展、与其他细胞死亡方式的交互作用、精准靶向药物开发等方向进行深入研究, 为相关领域基础研究与临床转化提供系统的理论参考。
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