工程化巨噬细胞外泌体递送IL-2-mRNA 用于胶质母细胞瘤治疗研究
温保钰1 石英男2 于子婕2 王翠翠2 孙枝红2 孙成铭1,2*
胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是中枢神经系统常见的原发性恶 性肿瘤, 而血脑屏障与免疫抑制微环境的双重阻碍, 严重降低了现有疗法的疗效。白细胞介 素-2(interleukin-2, IL-2)作为一种新型的治疗分子, 尽管其表现出强大的抗肿瘤治疗效应, 但高剂量 使用时附带的严重毒副作用, 极大限制了其临床应用。为解决IL-2在治疗GBM中的难点问题, 该研 究构建了一种将高表达CD161的M1型巨噬细胞外泌体修饰于搭载IL-2-mRNA的脂质纳米颗粒(lip id nanoparticles, LNPs)骨架外而形成的新型基因递送系统cExo@LmNPs。采用纳米粒度仪、琼脂 糖凝胶电泳、Western blot、细胞荧光成像等, 对cExo@LmNPs的基本理化性能进行表征。以小鼠 原代T细胞为体外研究对象, 结果表明cExo@LmNPs可显著上调IL-2的表达水平, 促进T细胞的增殖 并增强T细胞对GL261肿瘤细胞的特异性杀伤效果。建立小鼠原位GBM模型, 评估cExo@LmNPs 靶向肿瘤部位潜能, 结果显示cExo@LmNPs相较于LmNPs呈现出更强的肿瘤靶向性。此外, cExo@ LmNPs通过显著促进CD4+ T和CD8+ T的增殖与活化, 并上调M1型巨噬细胞比例而呈现较强的肿瘤 抑制效果, 且系统毒性可控, 展现出良好的生物安全性。综上, cExo@LmNPs能够穿透血脑屏障并 将IL-2-mRNA安全、高效递送至肿瘤部位, 全面改善免疫抑制微环境, 从而发挥有效的肿瘤细胞杀 伤作用, 为提高GBM治疗效果策略的制定开辟新思路。
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