自噬凋亡双效调节: 有氧运动改善APP/PS1小鼠认知功能的机制初探
范从先1# 宋贺贺2# 姜旭3 张猛4 汤杰1 高乾飞1 刘涛2*
该文旨在探讨8周有氧运动对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)模型小鼠认 知功能的影响, 并分析其潜在机制是否涉及AMPK/ULK1与PI3K/AKT/mTOR信号通路对自噬 和凋亡的调控。研究使用雄性C57BL/6小鼠和APP/PS1转基因小鼠各24只(共48只)。将每种 基因型的小鼠随机分为运动组和静止对照组, 即对照组(Control group, Control)、对照运动组 (Control+exercise group, Control+Ex)、模型对照组(APP/PS1 group, APP/PS1)和模型运动组 (APP/PS1+exercise group, APP/PS1+Ex)。Control+Ex与APP/PS1+Ex组进行8周跑台训练。采用 Morris水迷宫评估小鼠的认知功能; 透射电镜观察自噬体形态与数量; HE染色与Nissl染色评估 神经元形态; 免疫荧光技术检测自噬相关蛋白LC3-Ⅱ与Beclin1的表达与定位; TUNEL染色分析 细胞凋亡水平; ELISA法测定Aβ40与Aβ42的沉积水平; Western blot技术定量分析AMPK/ULK1 与PI3K/AKT/mTOR信号通路中关键蛋白的表达情况。与Control组相比, APP/PS1组逃避潜伏 期延长(P<0.01), 目标象限停留时间缩短(P<0.01), 穿越原平台次数减少(P<0.05), 神经元结构异 常及自噬结构减少, LC3-Ⅱ与Beclin1荧光减弱(P<0.05), AMPK、ULK1、PI3K、AKT和mTOR 蛋白表达水平均下降(P<0.01或P<0.05)。APP/PS1+Ex组较APP/PS1组上述指标均显著改善 (P<0.05或P<0.01), 自噬体与溶酶体增多, Beclin1(P<0.05)荧光增强, 各通路相关蛋白表达均显 著上调(P<0.05)。该研究初步表明, 8周有氧运动能有效改善APP/PS1小鼠的认知功能。其机制 可能与运动协同调控海马神经元中AMPK/ULK1与PI3K/AKT/mTOR信号通路有关: 运动一方面 通过激活AMPK/ULK1通路增强自噬、促进Aβ清除; 另一方面维持PI3K/AKT/mTOR通路活性, 抑制凋亡并可能避免自噬过度激活所致的神经损伤。这种“自噬增强–凋亡抑制”的双效调节模 式, 为运动干预AD提供了不同于单纯自噬激活剂的协同性神经保护途径, 从而共同改善了AD病 理并促进了神经元存活。
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