基因治疗药物质量控制的研究进展与趋势

该综述聚焦基因治疗(gene therapy, GT)从研发到临床的全流程质量控制(quality control,QC)体系构建。其中, 围绕腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)和慢病毒(lentiviral vector,LV)两大主流载体, 系统梳理了AAV载体在生产中的空壳率、载体基因组完整性、反向末端重复序列(inverted terminal repeat, ITR)异常以及外源DNA杂质等关键质量属性(critical quality attributes,CQAs), 以及LV载体在体外基因治疗应用中涉及的整合位点分布、整合体全长结构和克隆动力学等安全性考量。在基因编辑部分, 基于第一代CRISPR-Cas9的临床经验, 讨论其脱靶效应和大片段缺失的检测方法与缓解策略, 并延伸至新一代基因编辑工具—碱基编辑(base editing, BE)和引导编辑(prime editing, PE)的精确性评估与递送策略。在方法学上, 提出以第三代测序(长读长测序)为核心支柱, 联合液滴数字PCR(droplet digital PCR, ddPCR)、无动物致热源检测[如重组因子C法(recombinant factor C assay, rFC)和单核细胞致热源试验(monocyte activation test, MAT)等]以及功能学与免疫学/组织分布评估, 构建“方法–指标–工艺–临床结局”相闭合的证据链。在监管层面, 归纳了美国FDA、欧盟EMA和中国CDE对于深度分子表征和长期随访的共识要点。在未来展望中, 指出了三大关键趋势：一是靶向脂质纳米颗粒(lipid nanoparticle, LNP)/病毒样颗粒(virus-like particle,VLP)的体内递送策略, 二是基于长读长测序和数据智能的QC常态化, 三是连续化制造与过程分析技术(process analytical technology, PAT)的融合。这些进展有望为基因治疗提供更加安全、可审计、可规模化的实践路径。

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