肿瘤相关巨噬细胞作为乙酸供应源促进肝癌细胞侵袭转移
沈立 鲁明*
(脂质代谢与肿瘤微环境组, 中国科学院上海营养与健康研究所, 中国科学院大学, 上海 200031)
摘要 :
代谢重编程是肿瘤进展与转移的核心驱动力之一。其中, 乙酰辅酶A的累积被认为是转移性癌细胞关键的代谢特征之一。已知从乙酸合成乙酰辅酶A是多种类型癌细胞维持高水平乙酰辅酶A的主要代谢途径。然而, 癌细胞大量摄取乙酸的来源尚不清楚。针对这个科学问题, 研究团队使用肝癌(HCC)体内外模型进行研究发现, 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)可特异性引起肝癌细胞乙酸累积。进一步机制研究发现, TAMs通过激活脂质过氧化–乙醛脱氢酶2(ALDH2)途径来增加其乙酸的生成, 并以游离形式将乙酸分泌到微环境中使其被肝癌细胞摄取。机制方面, TAMs来源的乙酸促进肝癌细胞体外迁移的效应主要是通过合成乙酰辅酶A进而增强组蛋白H3乙酰化(H3ac)和上皮-间质转化(EMT)过程来完成。抑制ALDH2或脂质过氧化途径可显著减弱TAMs来源乙酸的促迁移效应。在小鼠肝癌原位移植瘤模型中, TAMs特异性敲除ALDH2可显著抑制肝癌的肺转移。最后, 筛选验证发现肝癌细胞来源的乳酸可通过增加活性氧(ROS)水平激活TAMs的脂质过氧化-ALDH2途径。这一研究揭示了肝癌细胞与TAMs之间“乳酸–脂质过氧化–乙酸”的全新代谢互作模式, 阐明了TAMs作为微环境乙酸供应源促进肝癌转移的机制, 提示了TAMs的ALDH2可作为抗肝癌转移的新靶点。
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