整合蛋白质组学与单细胞转录组学揭示SERPINB6棕榈酰化修饰促胃癌分子机制
杨婕1 白俊平2 郭峰华3 安利伟2 周兆才1*
(1复旦大学生命科学学院, 上海 200438; 2同济大学医学院癌症中心, 上海 200072; 3复旦大学附属华山医院, 上海 200040)
摘要 :
蛋白质棕榈酰化修饰失调在肿瘤发生发展与治疗抵抗过程中扮演关键角色, 但其在胃癌中的异常调控网络与修饰底物尚未完全明确。该研究首先通过分析TCGA数据库发现胃癌组织中ZDHHC家族棕榈酰化修饰酶表达与活性显著升高, 且与患者不良预后及免疫治疗抵抗相关。进而利用4D无标记定量蛋白质组学技术结合代谢物标记的点击化学法绘制并比较了胃癌与癌旁棕榈酰化修饰蛋白图谱, 共鉴定出了495个棕榈酰化修饰蛋白, KEGG和GO通路分析发现差异蛋白主要参与糖代谢重编程及氧化还原稳态调控。其中, SERPINB6和PPA1在肿瘤中显著上调而ALDH6A1和GLUL下调。最后, 基于公共数据库的单细胞分析显示蛋白差异富集于肿瘤上皮亚群,关键差异蛋白SERPINB高表达通过激活脂代谢通路驱动脂肪酸代谢, 并重塑细胞间通讯网络: 增强细胞黏附相关信号促进物理屏障的形成, 增强肿瘤细胞耐药及免疫抵抗, 同时抑制T/NK细胞功能并促进免疫逃逸。该研究的结果揭示了棕榈酰化修饰蛋白SERPINB6可能通过代谢重编程与免疫微环境交互驱动胃癌进展的双重机制, 为靶向该修饰网络的精准治疗策略提供了新的方向。
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