类泛素化激活酶抑制剂PEV通过细胞衰老提高结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性
花雨昕1,2 倪梦珍2 孙晴晴2 翟潇晴2 潘巍巍2*
( 1浙江中医药大学, 基础医学院, 杭州 310000; 2 嘉兴大学医学院, 细胞生物学教研室, 嘉兴 314001)
摘要 :
细胞衰老与肿瘤细胞增殖减缓密切相关, 细胞衰老抑制了许多癌基因的激活, 因此诱 导细胞衰老是现阶段一种干扰肿瘤细胞增殖过程的潜在策略, 或许可以成为治疗肿瘤的有效途径。 PEV(Pevonedistat)又称MLN4924, 是NEDD8激活酶(NAE)抑制剂, 可以通过阻断Cullin类泛素化使 Cullin-RING E3泛素连接酶(CRL)失活。PEV可以抑制肿瘤细胞增殖, 促进细胞凋亡、细胞衰老。 5-氟尿嘧啶(5-FU)是结肠癌治疗中的一线化疗药物。PEV是否可以通过促进细胞衰老增强化疗药 物5-FU的敏感性, 提高结肠癌的治疗效果尚未可知。该研究对结肠癌细胞HCT116、HT29分别进 行PEV单药处理、5-FU单药处理以及PEV与5-FU联合处理, 通过β-半乳糖苷酶染色、Western blot、 细胞3天连续计数、CCK-8实验、裸鼠皮下成瘤实验、免疫组化等实验对结肠癌细胞的衰老与增 殖情况进行探究。结果提示, 与溶媒组相比, PEV处理组与PEV、5-FU联合处理组半乳糖苷酶活性 增加, P21、P27、PAI-1、P62等衰老相关蛋白表达水平增加以及细胞核形态标志物LaminB1缺失。 同时与PEV单药处理组相比, PEV、5-FU联合处理组细胞衰老程度增加, 对细胞增殖的抑制效果更 为显著。该研究揭示类泛素化激活酶抑制剂PEV促进细胞衰老提高结肠癌对5-FU的敏感性, 从而 加剧细胞衰老、抑制细胞增殖。
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