氨基酸信号通过抑制SIRT4调控细胞氨脱毒

氨基酸是细胞主要的能源物质之一。然而, 氨基酸在代谢过程中产生的氨具有很强的 神经毒性, 因此其需要在肝脏中被转化成尿素排出体外。已有的研究表明, 氨的清除主要是通过尿 素循环(又称鸟氨酸循环)来完成的, 然而这一代谢通路是如何基于细胞内氨基酸水平的变化来被 精确调控目前仍不清楚。该团队发现, 线粒体中的SIRT4会作为一个去氨甲酰化酶响应细胞内氨基 酸水平的变化来调控氨的清除。机制上, 氨基酸代谢产生的氨甲酰磷酸(CP)会通过修饰尿素循环 代谢酶(ornithine transcarbamylase, OTC)的307位赖氨酸来激活OTC的酶活, 促进氨的清除。当感知 到氨基酸不足时, 细胞会通过GCN2-Eif2A-ATF4信号通路上调SIRT4的表达, 进而去除OTC上的氨 甲酰化修饰, 关闭尿素循环。针对这一调控机制, 该团队发现敲除Sirt4会降低小鼠的血氨水平并且 改善四氯化碳诱导的肝性脑病。该研究揭示SIRT4是细胞内氨解毒的一个新的调控因子, 且SIRT4 有望成为肝性脑病的一个新的干预靶点。