SAG E3泛素连接酶: 生物学功能、作用机理及其相关的人类疾病

俞卿¹ 孙毅^2,3,4,5*

(¹中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)甲状腺外科, 杭州 310022; ²浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所, 杭州 310029; ³浙江大学转化医学研究院, 杭州 310029; ⁴浙江大学癌症研究院, 杭州 310058; ⁵浙江大学滨江研究院生命与大健康中心, 杭州 310053)

摘要 :

凋亡敏感基因蛋白(Sensitive to Apoptosis Gene, SAG)是一种结构上进化保守的锌环指蛋白(zinc RING finger protein), 1997年由该文笔者的实验室首次克隆, 并于1999年发表。大量研究先后证实SAG不仅是一个具有抗氧化能力、可抑制金属离子或ROS诱导的细胞凋亡的蛋白, 同时还是具有促癌作用的重要E3泛素连接酶, 也是一个极富潜力的新型抗肿瘤靶点。SAG是泛素化和拟素化修饰的双重E3连接酶, 通过介导Cullin-5蛋白的拟素化修饰参与形成CRL5或CRL1 E3泛素连接酶复合体, 介导多种抑癌底物蛋白的泛素化降解, 促进肿瘤细胞增生、存活、血管生成和肿瘤形成。此外, SAG还参与病毒的复制与合成, 并与多种人类疾病相关。目前, 靶向SAG的抗肿瘤小分子抑制剂正在研发中。该文回顾多年来在SAG的结构和功能方面的研究进展, 综述SAG的生物学功能, 重点阐述SAG促进肿瘤发生发展的功能和作用机理, 并探讨和展望SAG的基础研究方向和以 SAG为靶点的新型抗肿瘤药物的研发策略。