5-IP₇小分子是神经调控胰岛素分泌和葡萄糖稳态 过程中的胆碱能GPCR第二信使

5-焦磷酸–五磷酸肌醇(5-IP7)是一种进化上保守的小分子代谢物, 其作用模式尚不清 楚。该研究揭示5-IP7通过介导突触结合蛋白-7(Syt7)依赖性胰岛素释放的副交感刺激信号参与葡 萄糖稳态的神经调控。迷走神经刺激通过毒蕈碱乙酰胆碱受体-Gαq-PLC-PKC/PKD磷酸化激活5-IP7 的合成酶IP6K1。5-IP7及其前体IP6都与PIP2竞争Syt7。然而, Ca2+以高亲和力选择性结合5-IP7, 释放 Syt7以促进囊泡膜相互作用。β细胞特异性IP6K1缺失可减少毒蕈碱刺激引起的胰岛素分泌和葡萄 糖清除; 而模拟IP6K1磷酸化活化的突变体表现出胰岛素释放能力增强、先天性高胰岛素血症和肥 胖, 这些表型在Syt7基因敲除后消失。此研究提出了一个新的概念框架来理解焦磷酸肌醇生理学: 5-IP7是外周神经系统和代谢器官之间联系的GPCR信号信使, 它将Gq偶联的GPCR刺激传递给Syt7 依赖性的生物学过程。