Ad-FGF-Trap对头颈部鳞癌细胞的抑制及其与西妥昔单抗的联合作用

谢雨琼¹ 李春春¹ 辛永萍¹ 余美荣¹ 李¹ 严毛晓^2* 曹江^1*

( ¹ 浙江大学医学院附属第二医院, 临床研究中心, 杭州 310009; ²浙江大学医学院附属第二医院, 耳鼻咽喉科, 杭州 310009)

摘要 :

西妥昔单抗的耐药问题在头颈部鳞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)治疗过程中较为突出, 成纤维生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1)旁路活化是一个重要原因。在抑制FGFR1活性方面, 已有的FGFR小分子抑制剂副作用较大, “诱饵受体”蛋白可能具有优势。该工作通过分子克隆方法构建了腺病毒穿梭质粒pDC316-FGFR1 Ig2+Ig3用以表达人FGF的“诱饵受体”, 利用AdMaxTM腺病毒系统包装、扩增、纯化获得了高滴度的Ad-FGFTrap重组腺病毒。Ad-FGF-Trap感染HNSCC细胞CAL 27、WSU-HN6后, 可显著抑制细胞增殖、迁移、侵袭能力。CAL 27细胞感染Ad-FGF-Trap后发生凋亡, 同时PI3K/MAPK信号通路下调, PARP剪切增加。WSU-HN6细胞感染Ad-FGF-Trap后, p27、p53、PCNA等周期相关蛋白表达量增加, 细胞发生G1/S期阻滞, 但EGFR通路代偿性激活, 显示出FGFR1和EGFR两个信号通路之间有重要的相关性。利用CAL 27细胞进行的裸鼠体内实验表明Ad-FGF-Trap可抑制肿瘤生长。进一步研究表明, Ad-FGF-Trap联合西妥昔单抗, 可更有效地抑制FGFR1及EGFR同时高表达的WSU-HN6细胞增殖, 显示出联合用药将获得更佳疗效。该研究表明可表达“诱饵受体”的Ad-FGF-Trap能够为HNSCC的靶向治疗提供新的思路。