半乳糖苷凝集素Galectin3直接诱发胰岛素抵抗

摘要 : 肥胖时, 巨噬细胞和其他免疫细胞在胰岛素靶组织大量聚集, 分泌一系列促炎症细胞因子[包括TNFα(tumor necrosis factor α)和IL1β(interleukine 1β)], 导致慢性炎症状态。研究表明, 由CD11c阳性巨噬细胞引起慢性炎症诱发胰岛素抵抗。然而, 通过抑制TNFα或IL1β等方法来改善胰岛素抵抗的临床研究并不成功。该课题组之前的研究发现, 将肥胖小鼠由高脂饮食更换到正常饮食后, 脂肪组织中CD11c阳性巨噬细胞所表达的半乳糖苷凝集素3(Galectin3, Gal3)水平大幅降低。同时, 在这些更换饮食的小鼠中, 尽管脂肪组织CD11c阳性巨噬细胞数目相比高脂饮食喂养时并没有变化, 但炎症和胰岛素抵抗却得到了明显改善。因此, 该课题组提出, Gal3是介导炎症致胰岛素抵抗的关键分子。Gal3是一种主要由巨噬细胞分泌的凝集素, 其水平在肥胖病人和肥胖小鼠中都显著增加。在胰岛素敏感性正常小鼠上, 给予Gal3可导致胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受, 通过基因敲除或药物抑制Gal3则可在肥胖小鼠上改善胰岛素抵抗。体外实验表明, Gal3可直接增加巨噬细胞的化学趋化性, 减少肌肉细胞和3T3-L1脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取, 并可在原代肝细胞中阻碍胰岛素对肝糖输出的抑制作用。更重要的是, 该课题组发现, Gal3可与胰岛素受体结合并抑制其下游信号传导。这些发现阐明了Gal3在胰岛素三大作用靶细胞中的新作用, Gal3为连接炎症和胰岛素敏感性减低的关键分子, 抑制Gal3有望成为胰岛素抵抗和糖尿病的新治疗手段。