靶向CFLAR改善小鼠和非人灵长类动物的非酒精性脂肪肝炎
王丕晓1 陈明明1 沈立君1 李红良1,2,3*
1武汉大学人民医院心血管内科, 武汉 430071; 2武汉大学基础医学院, 武汉 430071;
3武汉大学动物实验中心/ABSL-III实验室, 武汉 430071
3武汉大学动物实验中心/ABSL-III实验室, 武汉 430071
摘要 : 非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)逐渐成为发病率最高的慢
性肝病类型。NASH发病常常伴随全身代谢综合征, 疾病进展具有发生肝硬化甚至肝癌的高风险。然而, 目前临床上尚无一种获批的针对NASH的有效治疗药物。我们的最新研究结果发现, 天然免疫重要分子CFLAR[CASP8 and FADD(Fas-associating protein with death domain)-like apoptosis regulator]直在NASH疾病进程中的关键负调控作用。深入的分子机制探索证实, CFLAR接靶向激酶MAP3K5[mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5, 也称为ASK1(apoptosis signal-regulating kinase 1)]并阻断其N-端二聚化, 从而抑制ASK1和激酶MAPK8[mitogen-activated protein kinase 8, 也称为JNK1(c-Jun N-terminal kinase 1)]的信号通路。此外, 我们鉴定出源于CFLAR的一个小肽片段(S1)可以有效发挥CFLAR对ASK1的抑制作用。应用CFLAR(S1)治疗可有效改善并逆转小鼠和猴子中的NASH及并发的代谢综合征。综上所述, 我们发现, CFLAR是控制NASH疾病进展的关键抑制子。CFLAR(S1)特异性抑制ASK1激活的作用机制, 为开发或筛选NASH的靶向治疗药物提供了可行的新方案。
性肝病类型。NASH发病常常伴随全身代谢综合征, 疾病进展具有发生肝硬化甚至肝癌的高风险。然而, 目前临床上尚无一种获批的针对NASH的有效治疗药物。我们的最新研究结果发现, 天然免疫重要分子CFLAR[CASP8 and FADD(Fas-associating protein with death domain)-like apoptosis regulator]直在NASH疾病进程中的关键负调控作用。深入的分子机制探索证实, CFLAR接靶向激酶MAP3K5[mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5, 也称为ASK1(apoptosis signal-regulating kinase 1)]并阻断其N-端二聚化, 从而抑制ASK1和激酶MAPK8[mitogen-activated protein kinase 8, 也称为JNK1(c-Jun N-terminal kinase 1)]的信号通路。此外, 我们鉴定出源于CFLAR的一个小肽片段(S1)可以有效发挥CFLAR对ASK1的抑制作用。应用CFLAR(S1)治疗可有效改善并逆转小鼠和猴子中的NASH及并发的代谢综合征。综上所述, 我们发现, CFLAR是控制NASH疾病进展的关键抑制子。CFLAR(S1)特异性抑制ASK1激活的作用机制, 为开发或筛选NASH的靶向治疗药物提供了可行的新方案。
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