HIV包膜蛋白跨膜区的结构对疫苗设计的意义

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)包膜蛋白(envelope protein,Env)是一个跨膜蛋白, 其作用是介导病毒和细胞膜的融合, 帮助病毒进入细胞。Env作为病毒粒子表面上的唯一抗原, 是目前HIV疫苗设计的主要目标。近年来, 关于这个包膜蛋白的胞外区的结构信息有很多研究报道, 但是关于跨膜区(transmembrane domain, TMD)的结构机制还不清楚。我们利用最新建立的一整套高效的膜蛋白核磁技术, 在类似磷脂膜的双分子Bicelle环境中, 首次解析了HIV-1Env跨膜区的高分辨空间结构。结果表明, TMD形成有序的三聚体结构, 保护埋在膜内保守的精氨酸残基。N-端卷曲螺旋和C-末端的亲水核心一起稳定这个三聚体, 而后者可以在结构上连接到胞质区尾巴。生物学功能实验证明, 一些氨基酸突变可以破坏TMD三聚体的稳定性, 而这些突变也减弱了成熟Env对抗体的敏感性。也就是说, 如果TMD不能形成稳定的三聚体, 原本可以通过稳定Env三聚体而达到广泛中和病毒的抗体, 也不能有效识别HIV-1Env抗原。因此, 我们得出结论, Env的TMD对于维持整个Env的天然构象稳定性非常重要。也许可以通过考虑TMD对Env胞外区影响的分子机理, 为针对艾滋病病毒的疫苗设计提供新的思路。