TGF-β1经DNMT1调控肺癌A549细胞对顺铂的敏感性

摘要 : 转化生长因子-β1(transforming growth factor-beta 1, TGF-β1)与肿瘤的发生、发展以及凋亡关系密切, DNA甲基化关键酶DNMTs(DNA methyltransferases)在肿瘤发生及耐药中发挥重要作用, SPARC(secreted protein acidic and rich in cysteine)常因异常甲基化而表达下调。为探究肺癌对顺铂耐受的分子机制, 该研究以肺腺癌A549细胞为研究对象, 通过外源TGF-β1作用A549细胞, 利用RT-PCR检测TGF-β1作用后DNMTs和SPARC mRNA水平的变化以及A549细胞增殖能力和对顺铂敏感性的影响。结果显示: 5 ng/mL、10 ng/mL TGF-β1作用24 h后, A549细胞DNMT1 mRNA表达均显著下调(P<0.01、P<0.001), SPARC mRNA表达均显著上调(P<0.001、P<0.001); 5 ng/mL、10 ng/mLTGF-β1作用后的A549细胞对顺铂的IC50均显著低于对照组[(12.34±0.36) μmol/L、(10.93±0.69) μmol/L,对照组为(21.54±1.21) μmol/L; P<0.01、P<0.01]; 5 ng/mL、10 ng/mL TGF-β1作用后的A549细胞在顺铂环境中, 其克隆数显著低于空白对照; 15 μmol/L顺铂作用24 h时, 5 ng/mL、10 ng/mL TGF-β1组细胞凋亡分数均显著高于空白对照(P<0.05、P<0.01)。结果提示: TGF-β1可下调A549细胞DNMT1的表达, 进而上调抑癌基因SPARC并增加其对顺铂的敏感性, 成功逆转肺腺癌A549细胞的恶性表型。该研究为进一步阐明肺癌对顺铂的耐受机制提供了新的思路。