人胚胎干细胞和诱导型人多能干细胞分化的心肌细胞在药物心脏毒性筛选中的应用
王淑颜1 汪溪洁1 韩 玲2 马 璟1*
1中国医药工业研究总院上海医药工业研究院, 国家上海新药安全评价研究中心, 上海 201203;2国家食品药品监督管理局药品审评中心, 北京 100038
摘要 : 心脏毒性是药物研发失败的主要原因之一, 也是临床前安全评价研究的难题之一。人胚胎干细胞和诱导型人多能干细胞均具有无限增殖、自我更新和多向分化的特性, 为体外心脏毒性筛选实验提供了细胞资源。人胚胎干细胞和诱导型人多能干细胞诱导分化的心肌细胞相似, 具有相同的形态结构, 且随着培养时间的推移, 功能性K+、Na+、Ca2+通道密度逐渐增加、心肌特异性基因ANF、α-MHC、MLC-2a的表达量增加, 具有相似的动作电位时程和收缩性等特点, 相当于幼稚型心肌细胞。将它们应用于已知作用药物的心脏毒性筛选, 检测心肌细胞离子通道、动作电位、心脏损伤标志物、收缩功能的变化, 获得与临床相似的结果。因此, 建立人胚胎干细胞和诱导型人多能干细胞诱导分化心肌细胞的体外评价模型, 大大减少了药物研发的时间和成本, 克服了种属间的差异, 推动了心脏毒性体外评价方法的发展。
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