GLP-1R核输出通过C14orf166-GSK3β信号轴促进血管平滑肌细胞增殖和迁移

胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)的心血管保护效应已被证实, 现有研究大多聚焦于GLP-1R介导的经典细胞膜信号通路。前期研究发现, GLP-1R具有非经典的核定位特征, 血管紧张素II(angiotensin II, AngII)可诱导其核输出, 但GLP-1R调控血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)异常增殖迁移的潜在分子机制尚不明确。该研究旨在探究GLP-1R核输出介导大鼠胸主动脉平滑肌细胞(rat thoracic aortic smooth muscle cells, RASMCs)增殖和迁移的分子机制。利用MTT、划痕实验和Western blot分别检测细胞增殖、细胞迁移以及cyclin D1、PCNA蛋白水平; 免疫荧光检测GLP-1R定位情况; 免疫共沉淀验证蛋白间相互作用。经生物信息学分析与酵母双杂交证实GLP-1R与C14orf166在核内存在互作, 为进一步明确它们在核内的功能, 构建了AngII诱导的RASMCs损伤细胞模型。结果显示, 在静息状态下, 核内GLP-1R可与C14orf166结合, 抑制其转录活性。AngⅡ诱导GLP-1R核输出后GLP-1R与C14orf166解离, 游离的C14orf166通过抑制糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK3β)活性, 激活促增殖迁移通路, 进而诱发病理性血管重构。该研究阐明了GLP-1R核输出介导血管重构的全新分子机制: GLP-1R核输出–激活C14orf166转录活性–抑制GSK3β活性–促进RASMCs增殖迁移–血管重构, 拓展了GLP-1R的功能范围, 为理解GLP-1R的心血管保护效应提供了新视角。

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