内质网应激与细胞自噬的分子互作: 机制、信号网络及其在细胞稳态调控中的意义

内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ER stress)是细胞在应对缺氧、营养缺乏等应激条件下产生的保护性反应, 依赖于未折叠蛋白质反应(unfolded protein response, UPR)的三条支路: IRE1α-XBP1、PERK-eIF2α与ATF6α, 这些支路可抑制总蛋白合成, 从而减轻内质网压力并维持细胞稳态。内质网应激还能够激活细胞自噬(autophagy), 以清除未折叠或错误折叠蛋白质。内质网应激与细胞自噬在多层级相互调控: 例如, IRE1α-TRAF2-JNK轴经JNK磷酸化Bcl-2释放Beclin-1,从而激活ATG14-VPS34-Beclin-1复合物, 促进磷脂酰肌醇-3-磷酸(phosphatidylinositol 3-phosphate, PI3P)合成并启动自噬。应激诱导的钙稳态失调(calcium dyshomeostasis)能够通过钙库操纵性钙内流(store-operated calcium entry, SOCE)激活AMPK, 从而抑制mTOR复合物1(mTOR complex 1, mTORC1)并诱导自噬发生。此外, AMPK与mTORC1整合能量与营养信号, 协同调控细胞自噬。该过程以选择性自噬为主, 尤其以内质网自噬(ER-phagy)为主, 从而降解未折叠蛋白质及内质网膜, 维持细胞稳态。然而, 过度或持续激活的内质网应激会破坏溶酶体活性与功能, 阻滞自噬过程的顺利进行, 从而对细胞造成病理性损伤。该文将详细阐述内质网应激诱导细胞自噬的分子机制与互作, 其调控紊乱与衰老、神经退行性疾病和肿瘤等发生的关系, 为相关疾病的防治提供潜在新策略。

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