H3K14ub驱动的异染色质形成与稳态遗传
黄园勇1,2,3* 齐红云4 陈德桂4 翁杰敏1,2,3*
真核生物细胞在有丝分裂过程中需要维持正常且稳定的基因组异染色质与常染色质分区。研究表明异染色质的正确形成、维持和稳态遗传对着丝粒形成、姐妹染色体凝聚与分离、基因组稳定性及基因转录调控都具有重要的生物学意义, 其不稳定性会增加癌症、衰老、神经退行性疾病等疾病风险。长期以来, 甲基转移酶SUV39H介导的H3K9甲基化自模板“读写”机制被认为是细胞分裂过程中异染色质重新组装形成、维持和稳态遗传的核心机制。该研究发现哺乳动物细胞SUV39H的H3K9甲基化的自我读写能力不足以在有丝分裂过程中实现近着丝粒异染色质的稳态传承, 还需要H3K14的泛素化的帮助。具体来说, 研究团队通过筛选鉴定发现泛素连接酶G2E3能够特异催化组蛋白H3K14位点的单泛素化修饰(H3K14ub), 并且G2E3特异定位于近着丝粒异染色质且特异性催化近着丝粒异染色质区域H3K14ub。重要的是, 该研究发现在细胞分裂过程中G2E3催化的H3K14ub是SUV39H近着丝粒异染色定位和催化H3K9me3修饰所必需的。在分子机制上, G2E3在G2/M期高表达, 并以RNA依赖的方式结合有丝分裂染色体的近着丝粒异染色质,通过其催化的H3K14ub修饰, 招募SUV39H, 促进H3K9me3修饰和后续异染色质蛋白HP1的结合与扩散, 从而实现异染色质重新组装形成和稳态遗传。研究还揭示H3K14ub招募SUV39H是通过SUV39H的Chromo结构域, 发现该结构域不仅识别H3K9甲基化, 还识别H3K14ub, 且主要依赖结合H3K14ub而靶向近着丝粒异染色质。此外, G2E3缺失不仅严重损害了近着丝粒异染色质组装, 还导致了SUV39H和H3K9me3在常染色质区域广泛且异常积累, 基因转录广谱抑制。因此, 该研究揭示了H3K14ub驱动的H3K9me3是近着丝粒异染色质形成、维持和稳态遗传的重要机制, 该机制在进化上保守, 且对细胞分裂过程中基因组异染色质与常染色质的正常分区、基因转录调控至关重要。
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