细胞外腺苷介导核苷转运体ENT1阻断cAMP/p-PKA信号通路抑制肝脏糖异生

糖尿病的关键特征是葡萄糖和脂质代谢紊乱。目前, 糖尿病已成为沉重的全球疾病负担。越来越多的证据表明, 腺苷系统在调节胰岛素和葡萄糖平衡中发挥关键作用。腺苷是一种重要的细胞代谢调节剂, 通过激活G蛋白偶联受体和核苷转运体参与能量代谢、免疫调节、氧化应激等多个生理病理过程。然而, 腺苷在肝脏糖异生调控中的角色尚未被阐明。该文从多层面验证了腺苷通过核苷转运体(equilibrative nucleoside transporter, ENT)转运入胞内后对胰高血糖素刺激引起的肝脏糖异生通路的影响。结果显示, 在体内模型中, 外源性腺苷显著抑制小鼠血糖升高。在细胞模型中, 腺苷以剂量依赖的方式抑制肝脏糖异生进而降低葡萄糖输出水平, 且无细胞毒性。肝脏组织及细胞中ENT广泛表达, 其中1型核苷转运体(equilibrative nucleoside transporter 1, ENT1)介导了腺苷抑制的肝糖输出。此外, 腺苷介导的糖异生抑制并非依赖于AMP依赖的蛋白激酶[adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK]通路的激活。最后发现, 细胞外腺苷刺激后, 细胞内的环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)浓度显著降低, 磷酸化蛋白激酶A(phospho-protein kinase A, p-PKA)下游蛋白表达受抑制, 细胞糖输出能力显著下降, 该抑制作用可被ENT抑制剂有效逆转, 但不能被AK抑制剂削弱。以上结果表明, 细胞外腺苷通过ENT1转移入胞内后, 抑制AC活性, 从而抑制cAMP合成和p-PKA底物蛋白的表达, 抑制肝脏糖异生功能, 最终降低糖输出水平。