β-arrestin与β-肾上腺素受体

摘要 : 2012年度诺贝尔化学奖授予了美国科学家罗伯特·莱夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)和布莱恩·克比尔卡(Brian K. Kobilka), 以表彰他们在G蛋白偶联受体研究中的贡献。从Robert J.Lefkowitz最初研究β-肾上腺素受体(β-adrenergic receptor, β-AR)减敏机制时发现β-arrestin1至今已有20多年, 随着对β-arrestin在细胞信号转导中作用研究的逐渐深入, 发现β-arrestin参与β-AR的减敏、内化和降解; 近年来又发现, 依赖β-arrestin的β-AR信号转导通路具有“偏向激活”现象, 并提示这种依赖β-arrestin的“偏向激活”信号转导通路具有心脏保护作用。β-肾上腺素受体阻滞剂的发现和临床应用被视为20世纪药物治疗学上里程碑式的进展, 是药物防治心脏疾病的最伟大突破, 很多心血管药物都以β-AR为靶点。但是, 由于目前受体药物均是针对受体本身的调控, 这样在阻断了受体介导的病理性信号通路和功能的同时, 也阻断了受体介导的正常生理性信号通路和功能, 造成了严重的毒副作用。所以, 研发能选择性阻滞β-AR过度激活介导的病理性信号通路和功能的同时,保留受体介导的正常生理性信号通路和功能(如β-arrestin信号通路)的药物, 对治疗心血管疾病有重要意义, 受体功能选择性的配体药物将成为未来药物的研究方向。该文将回顾β-arrestin的发现过程,综述其与β-AR的相互作用, 期望能为心脏疾病的药物治疗提供参考。