胰腺癌细胞吉西他滨耐药的多组学分子特征

俞浩辉¹ 陈丽芳² 周诗雨¹ 方合志^3,4 孙洪伟^1*

(¹温州医科大学附属第一医院肝胆胰外科, 温州 325000; ²福建省漳州市医院检验科, 漳州 363000; ³温州医科大学检验医学院、生命科学学院, 温州 325000; ⁴国家癌症中心/国家肿瘤临床研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院临床检验部, 分子肿瘤学国家重点实验室, 北京 100021)

摘要 :

吉西他滨(GEM)耐药是阻碍胰腺导管腺癌(PDAC)治疗的重要原因。为揭示胰腺癌细胞的耐药机制, 该研究通过多组学检测与联合分析, 确立了胰腺癌细胞在产生耐药过程中的多维度动态组学分子图谱。通过低剂量GEM诱导, 分别构建了3个月(R3M, IC50=24 μmol/L)、5个月(R5M, IC50=32.56 μmol/L)和7个月(R7M, IC50=37.76 μmol/L)耐药的胰腺癌细胞株(PaTu-8988tG/R)。随着耐药程度的加剧, EVC、KCNJ4、TAF7L、FEZF1-AS1、STK33和ANPEP等基因表达水平, STK10、 MRC2、RPUSD3、NEK6、ANXA3和TLE4等蛋白含量, 酪氨酸甘氨酸、油酰花生四烯酰甘油、磷酸肌酸和神经酰胺等代谢物水平, 呈逐渐上升或下降趋势, 提示其与耐药发生存在相关性; KEGG富集分析表明, 与敏感株(R0M)比较，R3M、R5M以及R7M共同富集了甘油磷脂代谢、嘧啶代谢、丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代谢等7个差异代谢通路; 与R0M相比, 共有31个通路在3组中显著变化, 涉及嘧啶代谢、嘌呤代谢和氨基酸代谢等; 蛋白质组学分析显示, 辅因子生物合成、嘧啶代谢和铁死亡等7条通路在耐药过程中显著变化; 多组学联合分析表明, 耐药细胞的嘧啶代谢在代谢物、基因和蛋白质水平上均发生了显著变化, 提示其在GEM耐药过程中发挥了重要作用, 尤其是参与DNA损伤修复过程的NME3在3组中均上调, 而CTPS1则均下调, 且二者在基因和蛋白水平上的变化趋势一致。因此, NME3和CTPS1可能成为PDAC的潜在治疗靶点。综上, 该研究为胰腺癌细胞的耐药分子机制提供了全景图谱, 为后续耐药机制的研究或相关干预靶点的确认提供了参考数据。

CSTR: 32200.14.cjcb.2025.06.0007