线粒体呼吸链超超级复合物——能量 大分子机器的终极形态

谷金科 宗 帅 吴 萌 郭润域 杨茂君*
(清华大学生命科学学院, 教育部蛋白质重点实验室, 清华北大生命联合中心, 北京结构生物学高精尖创新中心, 北京 100084)
 
 

杨茂君, 清华大学生命科学学院教授、博士生导师, 先后在吉林大学和中国协和医科大学获得学士和博士学位, 之后进入美国西南医学研究中心从事博士后研究工作, 2008年引进回国, 进入清华大学任教。2016年入选教育部“长江学者”特聘教授, 获“国家杰出青年基金”资助, 2017年担任科技部重点研发计划“超大蛋白质机器的结构生物学研究”首席科学家。自加入清华大学以来, 杨茂君教授紧紧围绕细胞能量代谢系统这一领域开展研究, 特别是在线粒体呼吸链及呼吸链超级复合物的结构、功能及药物前体分子开发等方面取得了一系列重大原创性成果。杨茂君教授研究组首次报道了II-型呼吸链复合物I的结构(Feng et al, Nature, 2012); 解析了目前为止世界上所解析的最复杂的猪源及人源膜蛋白–线粒体超级及超超级复合物的结构等, 为进一步理解哺乳动物及人类呼吸链超级复合物的组织形式、分子机理以及治疗细胞呼吸相关的疾病提供了重要的结构基础(Gu et al, Nature, 2016; Wu et al, Cell, 2016; Guo et al, Cell, 2017)。杨茂君教授先后发表SCI论文54篇, 其中在国际顶级期刊Nature(2012、2015、2016)、Cell(2016、2017)等杂志发表通讯作者论文26篇。

 
 

1 线粒体呼吸链的研究背景

线粒体几乎参与了细胞内所有的生命活动, 包括呼吸作用、细胞分裂、细胞衰老、细胞凋亡、甚至癌症发生等, 但其中最为重要的则是呼吸作用。呼吸作用是生物体内最基础的能量代谢活动, 由位于线粒体内膜上的四种呼吸链蛋白复合物分步完成, 这四种蛋白复合物分别为复合物I(NADH脱氢酶)、复合物II(琥珀酸脱氢酶)、复合物III(细胞色素c还原酶)和复合物IV(细胞色素c氧化酶)[1-2]。以这些复合物为基础, 可以聚合形成多层次的呼吸链超级复合物乃至超超级复合物, 从而获得更高的稳定性和更高的能量转换效率。对线粒体呼吸链的研究至今已有100多年的历史, 包括其组成成分、组织形式、组装过程、电子传递机制、能量转换方式、致病机理等方方面面。20世纪初, 科学家基本鉴定出线粒体呼吸链上所有进行电子传递的辅基, 并且确定了这些辅基在呼吸链上的排列顺序, 它们包括:NADH、FAD、FMN、Fe-S中心、泛醌、Cu中心以及细胞色素a、a3、bH、bL、c、c1。到20世纪60年代,科学家们确定呼吸链由五种大分子蛋白复合物机器组成, 每一种复合物执行呼吸作用的一部分过程[3]。1961年, Peter Mitchell提出了化学渗透假说, 预测了四种蛋白质复合物在传递电子的过程中会将质子由线粒体基质泵入线粒体膜间隙, 这个过程中所形成的质子电化学梯度导致质子回流驱动复合物V(ATP合成酶)合成高能分子ATP[4]。后续的一系列实验逐步证实了这一假说, 其中最为重要的是1994年John Walker解析牛源ATP合成酶的晶体结构, 其利用质子回流产生的能量使头部旋转以合成ATP的机制与化学渗透假说相吻合[5]。

随着X射线晶体学的发展, 哺乳动物复合物II-IV的晶体结构相继被解析。1995年到2003年, 从原核生物到哺乳动物CIV的完整结构被逐步确定,CIV的功能机理也逐渐清晰[6-7]。1997年到2002年,单独的复合物III与结合了各类抑制剂的复合物III的晶体结构相继被解析, 多种关于复合物III功能机理的模型也相继出现[8]。2003年, Yankovskaya等[9]解析了原核生物复合物II的晶体结构。2005年, 我国著名结构生物学家饶子和实验室[10]解析了首个猪心来源的线粒体复合物II的高分辨率晶体结构, 阐明了复合物II中电子传递的通路。2006年到2013年,Sazanov等[11]逐步解析了原核生物中复合物I的完整晶体结构, 揭示了复合物I传递电子和转运质子的核心功能。但是, 与功能相对简单、只有14个核心蛋白亚基的原核生物复合物I相比, 哺乳动物的复合物I含有44种蛋白、45个亚基, 难以纯化、结晶。2014年,Hirst等[11]通过冷冻电镜的方法首次解析了5埃哺乳动物复合物I的中等分辨率的结构, 让我们首次看到了哺乳动物复合物I的完整构象。我们研究组2016年以猪心为实验原材料, 终于成功获得了目前为止哺乳动物复合物I分辨率最高的近原子分辨率的完整电镜结构[12]。此外, 我们实验室还在2012年首次报道了酵母来源的II-型复合物I高分辨率晶体结构并验证了其电子传递机制[13-14]。 此外, 在解析的疟原虫NDH-2的结构基础上设计、开发了一种可以在体内外有效杀死耐药性疟原虫的药物前体分子[15],为开发新一代的抗疟药物打下了良好的基础。根据这些已经解析的呼吸链复合物的结构, 科学家们预测了电子传递的通路以及质子转运的机制, 其中一些理论已经被后续生化实验所证实, 但仍有一些理论存在争议。另外, 由于当时认知水平的局限性, 大多数理论都在描述单独的呼吸链复合物的功能机制, 这并不符合生物体内的实际情况。随着实验证据的不断发现, 呼吸链超级复合物的存在逐步得到科学家们的认可[16]。

2 线粒体呼吸链的层级组织形式

2000年, Schägger等[17]抽提牛心来源的线粒体上的膜蛋白, 通过BN-PAGE这一新型电泳手段检测到了复合物I到IV更高级的组合形式, 即超级复合物。后续的实验发现, 线粒体内几乎全部的复合物I、大部分的复合物III(超过60%)以及15%~20%的复合物IV是存在于超级复合物中的。在超级复合物中, 复合物单体的数量可以发生变化, 以形成不同组合形式的超级复合物。由于物种来源的不同,超级复合物的组成形式差异也很大。比如, 酵母中最主要的形式为III2IV1, 土豆微管组织中的存在有I1III2, 牛心中主要是I1III2IV1, 而小鼠肝脏中则存在I1II1III2IV1。甚至在同一个物种中, 正常的生理条件下也同样存在不同组成形式的超级复合物。高等哺乳动物中, 最为常见的组成形式为I1III2IV1, 即呼吸体(respirasome)[17]。而我们近年来的实验逐步证明,以上这些实验结果并不可靠, 极有可能是因为实验操作人员所用抽提溶液不对导致的线粒体复合物被人为的打开了。

在超级复合物的发现之初, 许多科学家质疑其是否实验技术局限所导致的假象。直到2008年,Enriquez[9]通过测定电子供体消耗和氧气消耗的方法验证了超级复合物的呼吸活性, “呼吸体”的概念才被大家广泛接受。具有完整的呼吸活性(消耗电子供体和氧气产生水)的呼吸链超级复合物被称为呼吸体。

组合形式不同的超级复合物所适应的代谢通路也不尽相同。比如, 最主要的呼吸体形式I1III2IV1只能完成NADH的氧化, 而NADH主要是葡萄糖代谢的产物; 超级复合物III2IV1则不同, 它可以接受来自复合物II的辅酶Q, 进而完成FADH的氧化, 而FADH则是琥珀酸盐以及3-磷酸甘油的代谢产物。不同组成形式的超级复合物在线粒体上的存在比例会随着细胞状态的变化而不断调整, 以满足细胞不同生长状态下特定的能量需求[18]。

现在的理论认为, 在正常的生理条件下, 多种超级复合物, 甚至是单独的复合物I~IV都是有生理活性的。也就是说, 虽然形成超级复合物可以有效地提高能量代谢效率, 但并不是所有单独的复合物都会相互结合形成超级复合物, 而是单独的呼吸复合物与各类超级复合物之间处于动态平衡当中, 以适应不同生理状态下细胞能量代谢的特定需求。这一描述线粒体内膜上呼吸链蛋白质复合物组织形式的模型被称为动态模型[1]。

2016年9月, 我们课题组在《自然》杂志发表研究长文, 首次获得了哺乳动物呼吸体3.97~5.40埃的中高分辨结构[16], 并于同年12月在《细胞》杂志上发文, 解析了哺乳动物呼吸体整体4.0埃、局部3.6埃的高分辨率结构[12]。我们的结构对超级复合物存在以及底物通道理论提供了有力的证据。随着研究工作的不断深入, 我们发现了呼吸体并不是呼吸链复合物最高级的组织形式, 在正常的生理条件下, 一些这些复合物之间的聚合程度甚至可以更高, 我们称之为超超级复合物(I2III2IV2), 这一成果发表在2017年9月份的《细胞》杂志上[19]。

3 超超级复合物的结构介绍

高等生物线粒体呼吸链由四种基础的蛋白复合物构成, 它们分别包含44种(45个蛋白亚基)蛋白亚基的复合物I(NADH脱氢酶)、4种蛋白亚基的复合物II(琥珀酸脱氢酶)、11种蛋白亚基的复合物III(细胞色素c还原酶)和15种蛋白亚基的复合物IV(细胞色素c氧化酶)。此外, 这些复合物中还含有众多的电子传递辅基。我们研究组首次从体外培养的人类细胞中纯化得到了一类超超级复合物I2III2IV2, 它是由2个复合物I、1个复合物III的二聚体、2个复合物IV和2个细胞色素c蛋白组成的超大膜蛋白分子机器, 含有包括88个膜蛋白在内的142个蛋白亚基(70种不同蛋白分子), 分子量高达2.7兆道尔顿[19]。

超超级复合物中的6个复合物单体共包含238个跨膜螺旋, 这些跨膜螺旋在线粒体内膜上处于同一曲面上, 形成1个盘状的结构。2个L状的复合物I环绕在超超级复合物外围, 中间包含着1个复合物III的二聚体。在复合物I的尾部各有1个复合物IV, 与复合物I及中间的复合物III有相互作用, 而与另一个复合物I有所间隔。通过计算机模拟, 我们发现, 这一间隔与复合物II的结构可以很好地吻合, 所以不排除纯化过程中复合物II掉落或者计算过程中复合物II的电子密度被平均掉的可能性[19](图1)。我们以此模型构建出了完整的高等生物线粒体呼吸链超超级复合物I2II2III2IV2的模型, 此模型可以形成一个闭合环, 从而将所有呼吸链电子传递链蛋白复合物整合在了一起。复合物I由跨膜臂和位于线粒体基质的亲水臂两部分组成。在亲水臂中, 1个FMN分子, 1个NADPH分子, 8个FeS簇和1个锌离子被鉴定出来,发挥电子传递的功能, 在跨膜臂中鉴定出11个磷脂分子位于蛋白亚基相互作用或者发生构象变化的关键位点。在复合物III中, 共有12个磷脂分子和6个卟啉环分子被发现, 而在复合物IV中则发现了2个卟啉环分子。根据这些卟啉环分子的位置以及其周围氨基酸残基的分布情况, 我们可以推测出电子传递的可能通路[19]。


左图上, 人源线粒体呼吸链超超级复合物结构模型; 左图下, 线粒体膜间隙一侧, 复合物III和IV中细胞色素c结合位点。右图上, 线粒体呼吸链复合物完整聚合形式预测模型I2II2III2IV2; 右图下, 线粒体膜间隙一侧, 细胞色素c参与电子传递时在复合物III和IV之间的运动路径。Megacomplex: 超超级复合物; M: 线粒体基质; IM: 线粒体内膜; IMS: 线粒体膜间隙; CI: 复合物I; CII: 复合物II; CIII: 复合物III; CIV: 复合物IV; Cyt.c: 细胞色素c。
Left column: cartoon model of human megacomplex I2III2IV2 structure on the top and circular arrangement viewed from intermembrane space side showing Cyt.c sites in the bottom; Right column: predicted complete electron transport chain complex I2II2III2IV2 on the topand circular arrangement viewed from intermembrane space side showing electron trace in the bottom. M: Matrix; IM: inner membrane; IMS: intermembrane space; CI: complex I; CII: complex II; CIII: complex III; CIV: complex IV; Cyt.c: cytochrome C.
图1 人源呼吸链超超级复合物整体结构
Fig.1 Human mitochondrial megacomplexes

4 人源呼吸链超超级复合物结构解析的重大意义

一百多年来, 对线粒体呼吸链的研究一直都是国际生命科学领域的热点之一。彼得· 米切尔(Peter D. Mitchell)曾于1978年因提出线粒体呼吸链的化学渗透假说而获得了诺贝尔化学奖; 1997年英国著名结构生物学家约翰· 沃克(John E. Walker)因对线粒体复合物V(ATP合成酶)的结构生物学研究而获得诺贝尔化学奖。我们研究组首次获得了来源于体外培养的人源细胞的呼吸链蛋白复合物样品, 并且运用冷冻电镜三维重构的方法首次成功解析了比呼吸体更高聚集形式的呼吸链超超级复合物的三维结构, 证明了线粒体呼吸链复合物存在更高级的组成形式, 为此前一直处于各种猜想阶段的最高级线粒体呼吸链复合物组织形式的存在提供了直接的证据, 是该研究领域的一项重大研究突破[20-22]。

在近60年的研究中, 高等生物线粒体呼吸链蛋白纯化均来自于新鲜的活体动物心脏组织, 由于人源心脏的来源困难, 所以人源线粒体呼吸链蛋白复合物的结构一直没有得到解析。在经过大量的、长期的实验条件摸索之后, 我们成功地从体外培养的人源细胞中纯化得到了大量人源呼吸链复合物蛋白样品。这些样品不仅为解析人源呼吸链蛋白提供了必要条件, 同时也为科学家开展相关研究奠定了良好基础。比如, 一直以来线粒体呼吸链蛋白复合物一直被认为是一类很好的药物靶标, 但是科学家却因为无法获得体外纯化的蛋白样品而不能开展其基本的药物筛选工作。随着基因测序成本的大幅降低, 相信在不远的将来, 人人都可能会有一份自己独特的基因图谱, 而一旦发现在呼吸链上某一蛋白上有突变位点, 我们可以很容易地通过其结构信息预测这一突变是否是有害的, 并可以通过基因操作在细胞水平上进行验证。

我们的这一系列研究不仅突破性地解析了人源线粒体超级复合物(SCI1III2IV1)的原子分辨率结构, 而且根据结构分析及数据分析, 我们设想了超超级复合物(MCI2III2IV2)的存在, 并通过不断摸索纯化条件最终纯化得到了这一蛋白复合物样品, 解析了目前所知的人源呼吸链蛋白质最高级的组织形式—超超级复合物(MCI2III2IV2)的中高分辨率三维结构[19]。首次解析的人类细胞来源的呼吸链超超级复合物结构, 并且首次获得了目前为止分辨率最高的人源呼吸链复合物I和复合物III的结构, 为深刻理解在这两种复合物上突变所导致的线粒体功能异常所导致的近百种疾病提供了坚实的理论基础。这是继我们阐释了猪源呼吸链超级复合物I1III2IV1(呼吸体)的原子分辨率三维结构之后的又一项重大突破[12]。

我们依据最新的结构信息提出了一个区别于经典Q循环理论的更加合理的电子传递理论[12,16,23]。根据Q循环理论, 来自复合物I的还原态辅酶Q首先结合在膜间隙一侧bL附近的Qo位点, 先将一个电子通过c1传递给细胞色素c, 再将另一个电子通过bH传递给基质一侧结合在Qi位点上的氧化态辅酶Q形成一个不稳定的半醌。之后, 第二个来自复合物I的还原态辅酶Q再一次结合在Qo位点, 完成相同的过程,使结合在Qi位点好的半醌得到1个电子成为还原态的辅酶Q。这一过程中, 2个来自复合物I的辅酶Q共传递2个电子给2个细胞色素c完成后续还原氧气的反应, 另外传递2个电子给内膜另一侧的氧化态辅酶Q将其还原。现在看来, 这一过程有诸多不合理之处,包括以下三方面内容。(1)复合物I释放还原态辅酶Q的位点位于基质一侧, 而Qo位点位于膜间隙一侧,这一电子传递过程必须使辅酶Q的极性头部穿过非极性的内膜发生翻转, 本身是一个需要消耗能量的过程。(2)在这一过程中会产生不稳定的半醌, 进而产生活性氧族对蛋白质本身具有破坏作用。(3)这一过程会在Qi位点附近堆积还原态的辅酶Q。由于复合物I与III之间形成一个封闭的Q池, 这将不利于产生于复合物I的辅酶Q向复合物III移动, 进而降低了电子传递的效率。基于我们所解析的结构, 我们提出了一种新的通路。我们认为, 产生于复合物I的还原态辅酶Q直接结合在复合物III的Qi位点上, 这将无需使辅酶Q极性的头部跨膜翻转。还原态辅酶Q的2个电子相继传递给bH, 经由复合物III二聚体的2个bL, 分别传递给2个c1, 最终传递给2个细胞色素c。这一过程中不会产生超氧自由基, 并且具有最高的电子传递效率。目前, 这一理论还处于假设阶段, 需要后续更加精细的生物化学实验进行验证。

通过计算机模拟的方法, 我们研究组首次将复合物II的结构嵌入进呼吸链超级复合物的模型之中,由此可以推论在线粒体呼吸链中4个电子传递链蛋白将组合成1个更大的超超级复合物来更高效地发挥功能, 从而将全部4个呼吸链复合物在结构水平统一到了一起, 巧妙地预测了呼吸链复合物全新的完整聚合形式, 为之后的研究提供了一条新的思路。这个超大型复合物MCI2II2III2IV2是能量大分子机器的终极形态[19]。尤其值得一提的是, 在MCI2II2III2IV2结构中, 在靠近每1个复合物II的一侧, 复合物I、复合物III与复合物IV之间, 存在着1个封闭的空腔隔间被称为Q池。它们是辅酶Q来回穿梭于复合物I、II与复合物III的通路。这一封闭的Q池的存在极大地提高了复合物I、II与复合物III之间电子传递的效率, 不仅可以很好地解释以往发现的复合物I和复合物II共同使用同一来源的Q作为底物, 而且还可以很好地解释以前发现的这一系统是如何反向用琥珀酸合成NADH的。在超超级复合物的结构中, 复合物III与复合物IV的细胞色素c结合位点相互靠近, 只有10 nm, 提高了复合物III与复合物IV之间进行电子传递的效率。有意思的是, 在我们解析超超级复合物I2III2IV2结构中, 复合物III的每一个单体上都结合了一个细胞色素c蛋白亚基, 说明两个亚基都参与了电子传递的过程[19]。结构分析表明, 该结合的细胞色素c处于正在结合到可以适合电子传递的位置的状态, 由此, 我们通过结构分析发现了学界争论已久的细胞色素c池的位置。这一发现可以推测, 细胞色素c的池子处于复合物I、复合物III及复合物IV的膜间隙表面, 且以逆时针方向运动。目前所有的教科书中, 均把各个呼吸链复合物作为一个个独立的单元来进行描述, 我们的发现将在未来更好地指导这些教科书的编写。

人类线粒体呼吸链系统异常会导致如阿兹海默综合征、帕金森综合征、多发性硬化、少年脊髓型共济失调以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症等多种疾病[24-27]。由于人源线粒体呼吸链蛋白复合物的纯化条件极为苛刻、难度系数大, 所以针对这些蛋白的药物筛选一直都很难开展。我们研究组建立的一系列蛋白纯化方法和技术为今后的药物研发打下了良好的基础, 其结构的解析不仅阐明了这些蛋白的作用方式及反应机理, 也为人类攻克线粒体呼吸链系统异常所导致的疾病提供了一个良好的开端。我们今后将对线粒体呼吸链继续进行更加深入的研究,希望获得处于不同反应中间态的呼吸链复合物群的分辨率更高的三维结构, 并将致力于研发治疗线粒体异常疾病的新型靶向药物[19]。

5 结语

生死只在呼吸之间。呼吸是机体最基本的生命活动, 最为平常却十分神秘。针对呼吸作用的研究, 我们研究组目前已经走在了世界前列, 但是许多重要的细节仍在等待未来科学家们通过共同的努力来加以阐述。希望我们的研究能为人类对生命现象的认知作出更大的贡献。

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