宿主识别与应答胞质内DNA入侵的信号转导机制

崔 晔 李森林 王 强 王 琛*
中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所, 上海 200031
 
 

王琛, 1998年毕业于中国科学院生物化学研究所, 获理学博士学位。 1998~2002年先后在University of Connecticut Health Center和University of Texas Southwestern Medical Center进行博士后研究。2002年8月起获中科院 “百人计划”资助, 在中科院上海生物化学与细胞生物学研究所从事固有免 疫相关的细胞信号转导研究。已获得“上海市科技启明星计划”、“上海市 优秀学科带头人计划”、“国家杰出青年科学基金”等资助; 主持科技部“863 项目”、“973项目”、基金委“重点研究项目”, 并参与“国家重大科技专项” 等课题多项。入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选, 获得中科院上海 分院“十大杰出青年科技创新人才”称号。实验室兴趣主要集中在解析宿主 与病原微生物互作过程相关的细胞信号转导通路, 力图寻找调控固有免疫 信号转导通路的新分子和新机制, 为筛选特异性抗感染药物提供新靶点和 新策略。已在Nature、Cell、Nature Immunology、Immunity、PLoS Pathogens 、Journal of Cell Biology、Molecular and Cellular Biology以及Journal of Immunology等杂志发表50余篇研究论文。该实验室近期在Immunity发表 的研究成果揭示了宿主细胞抗病毒信号通路关键枢纽分子STING如何招 募TBK1并协同转移到核周小体的精细分子机制, 为研发新型免疫佐剂和 治疗自身免疫疾病提供了新视角(Wang et al. Immunity 2014)。

 
 
固有免疫是宿主抵抗病原微生物入侵的快速 响应机制, 主要包括宿主细胞识别病原微生物、诱 导干扰素等细胞因子和趋化因子分泌, 建立细胞抗 感染状态, 最终启动适应性免疫, 控制并消灭病原 微生物。宿主通过胚系基因编码的模式识别受体 (pathogen recognition receptor, PRR)识别病原微生物 的保守组分, 即病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern, PAMP)[1], 如核酸分子、LPS 等。病原微生物来源的核酸组分可以被模式识别受 体结合, 宿主自身核酸如果暴露在细胞质, 也可以被 识别。因此, 固有免疫反应是一把双刃剑, 既可以帮 助机体迅速清除危险, 也可能诱发自身免疫疾病, 如 系统性红斑狼疮等[2]。深入研究固有免疫系统识别 核酸的分子机制具有重要的理论价值和临床实践意义。

模式识别受体包括Toll样受体(Toll like receptor, TLR)、RIG-I样受体(RLR)和NOD样受体等。已 有报道, 病原微生物的RNA组分可被存在于膜上的 Toll样受体和胞质中的RIG-I样受体识别[3-5]。例如, TLR家族的TLR3可以识别某些免疫细胞的内涵体 中的病毒RNA; RIG-I/MDA5可以识别胞质中的病毒 RNA。RIG-I/MDA5识别病毒RNA后, 诱导线粒体 外膜上的MAVS(也称IPS-1)形成多聚体, 激活TBK1 和IKK激酶复合物, 后者分别磷酸化IRF3或NF-κB转 录因子, 诱导相关抗病毒蛋白质的表达。

近年来, 一系列潜在的DNA受体相继被报道[6-11], 它们的生理功能需要进一步在体内确认。有趣的是, 所有这些受体均通过STING(stimulator of interferon gene)接头蛋白质向下游传递应急信号。STING本身 还可以作为受体, 直接结合细菌分泌的重要第二信 使——环二核苷酸(cyclic dinucleotides, CDNs), 诱导 抗感染的固有免疫反应[12-16]。因此, STING是细胞 内应答DNA入侵的关键节点分子, 它的生理与病理 功能已经确立。STING如何激活TBK1-IRF3并向下 游传递信号, 是近期的研究热点。

1 STING的发现与组织分布
利用cDNA库互补筛选的手段, 4家实验室先后 报道了STING可以强烈激活TBK1和IRF3抗病毒细 胞信号通路[17-20]。科研人员利用STING基因敲除小 鼠, 确立了STING是应答疱疹病毒(HSV-1)等DNA病 毒感染的关键信号分子。

STING又称为TMEM173、MPYS、MITA或 ERIS, 是一种存在于宿主细胞内质网膜(也有报道称 在线粒体膜和其他膜相关结构)上的跨膜蛋白。人 源与鼠源的STING有81%的相似性。在其他种群的 细胞中, STING也是高度保守的。

人源的STING由379个氨基酸组成, 其N-端 (1~137 aa)为4次跨膜结构域, C-端包含一个CTD结 构域, 伸向胞质中, 可以结合胞质中的CDNs并招募 下游信号蛋白。STING高表达于一些免疫细胞来源 的细胞系, 如THP-1、Raw264.7等, 但在HEK293T、 HeLa和Huh-7细胞中表达极低。这种细胞表达特异 性暗示STING可能在免疫系统中具有重要功能。

2 STING上游的DNA受体
在pDC细胞中, TLR9可以识别CpG-DNA, 通过 MyD88向下游传递信号, 最终诱导I型干扰素和炎症 因子的表达。TLR9存在于内涵体上, 因此它无法识 别细胞质内的DNA。李斯特菌感染细胞后, 其DNA 可以通过细菌分泌系统进入胞质。在TLR9敲除的 免疫细胞中, 李斯特菌仍然可以激活TBK1-IRF3信 号通路, 诱导产生I型干扰素[21]。这暗示细胞质中存 在新颖的受体蛋白质, 可识别病原微生物的DNA。

近年来, 一系列潜在的DNA受体相继被报道。 首先, DAI(ZBP1)在多种细胞类型中与dsDNA共定 位, 但是不包括MEFs、BMDCs和BMDMs; 在L929 细胞中敲低DAI, 可显著抑制dsDNA诱导的I型干扰 素的产生[6]。然而, DAI基因敲除的小鼠在B型DNA 刺激下, 仍能大量表达I型干扰素[22], 且较野生型小 鼠表现出同等强度的免疫反应。这暗示DAI并非dsDNA刺激下产生I型干扰素所必需。

RNA聚合酶III特异应答富含AT的双链DNA, 通 过RIG-I介导的信号通路向下游传递信号。DDX41 在BMDCs和单核细胞中识别胞质DNA, 通过其 DEADc结构域结合poly(dA:dT)或HSV-1的病毒DNA, 然后与STING发生相互作用, 激活TBK1。IFI16属于 PYHIN家族蛋白, 包含一个pyrin结构域和两个HIN 结构域。它既可以结合单链DNA, 也可以结合双链 DNA。IFI16可以激活STING信号通路, 诱导I型干 扰素的生成, 也可通过ASC介导炎症反应。另一个 PYHIN家族蛋白AIM2, 也被认为是胞内DNA的模式 识别受体, 可激活炎症小体和caspase-1。但是, AIM2 不能在dsDNA作用下诱导表达I型干扰素[10]。
LSm14A是LSm家族的一员, 参与RNA的加工、 成熟。LSm14A既结合poly(I:C)又结合poly(dA:dT) 和病毒DNA。敲除LSm14A后, 可显著降低SeV或诱 导IFN-β的表达, 这说明LSm14A既可以响应RNA病 毒, 也可以响应DNA病毒[23]。

以上这些DNA受体主要存在于某些特定的细 胞类型中, 它们的抗病毒功能不具有普适性。

最近报道了一种新的DNA受体cGAS[8,24]。鼠 源的cGAS在Raw264.7和BMDM细胞中高表达, 在永生化的MEF细胞中含量较低。在原代MEF、 BMDM和DC细胞中, cGAS是应答目前已知的胞内 DNA(包括HT-DNA、大肠杆菌DNA、poly(dA:dT)、 ISD、HAV-1和VACA)所必需的。此外, cGAS也是 应答DNA病毒(如HSV-1、MHV68和牛痘病毒)的关 键受体。

3 第二信使分子激活STING信号通路
环二核苷酸(CDNs)是由两个核苷酸通过5′→3′ 方向的磷酸二酯键环化形成的, 主要包括环二鸟苷 酸(c-di-GMP)和环二腺苷酸(c-di-AMP)。CDNs是细 菌合成的重要第二信使, 调节细菌的许多生物学过 程, 例如细菌的毒性、鞭毛的运动能力以及生物膜 的形成[25-27]。Woodward实验室首先发现, 李斯特菌 感染宿主细胞后, 它的CDNs可以进入细胞质, 诱导 宿主细胞产生I型干扰素, 抵抗李斯特菌的感染[28]。 这表明宿主细胞内存在PRR, 特异识别并应答CDNs。 通过正向遗传学途径, 另一研究筛选到Goldenticket 小鼠。李斯特菌感染该小鼠时, 无法诱导I型干扰 素。基因组分析发现, 该小鼠的STING的苏氨酸突变为丙氨酸, STING不能响应CDNs[29]。体外实验证 明, STING可以直接结合c-di-AMP和c-di-GMP。因此, STING是CDNs的直接受体PRR。

STING的C-端结构域以及C-端结构域共结晶 CDNs的结构已被解析, 这有利于更好地理解STING 与配体结合并激活的分子机理。STING以二聚体的 形式存在, 其单体C-端末尾具有较高柔性, 易于敞 开; 一旦结合CDNs后, 就形成一个“盖子”结构域, 并 与其他部分形成更加稳定的“口袋”结构, 牢固地结 合CDNs[14,30-32]。一些可以诱导宿主细胞产生I型干 扰素的化合物, 如DMXAA、CMA等, 也通过类似的 方式直接激活STING[13, 33-34]。

最近的突破性进展阐明, cGAS可以识别胞质中 的DNA, 催化GTP和ATP形成2′3′-cGAMP。与细菌 产生的第二信使c-di-AMP和c-di-GMP类似, 胞内合 成的2′3′-cGAMP可以强烈诱导干扰素表达, 并依赖 于STING-TBK1-IRF3信号轴。因此, STING识别第 二信使的分子机制将各种DNA刺激的应答模式统 一了起来。

4 STING激活TBK1的信号转导机制
双链DNA或环二核苷酸通过直接或间接的方 式, 解除STING的自抑制状态。STING随即转移到 高尔基体或核周围小体(perinuclear microsome); 该 过程伴随招募TBK1和磷酸化IRF3, 最终激活下游相 关基因的转录。STING和TBK1发生转移的调控机 制、TBK1的激活机制以及高尔基体或核周围小体 的具体功能, 是本领域研究者非常关注的科学问题。 我们最近的研究工作为解决这些疑惑提供了一些新视角。

我们通过免疫共沉淀和质谱鉴定的方法搜寻 STING信号复合物的新调控蛋白质分子。ER应急 反应相关的E3泛素连接酶AMFR(autocrine motility factor receptor)进入了我们的视野。AMFR和 INSIG1(insulin induced gene 1)定位于内质网, 是调 控糖和脂代谢的关键蛋白质。我们的系统分析表 明, AMFR或者INSIG1缺失的细胞中, 由胞质DNA刺 激引发的、STING介导的抗病毒基因的表达显著减 少。与此一致的是, 髓样细胞中INSIG1特异性敲除 的小鼠相比于野生型的小鼠更易受HSV-1病毒的感 染。深入的分子机制研究表明, STING通过INSIG1 招募AMFR, AMFR催化STING发生K27链型的多聚泛素化修饰; 此泛素链作为分子平台招募TBK1, 将 STING和TBK1转移到核外周小体上[35]。STING与 TBK1在核外周小体通过未知的机制激活TBK1。但 在此过程中, STING和TBK1为何需要转移到核外周小 体, 目前仍然是个谜(图 1)。
病原微生物的DNA或RNA、环二核苷酸小分子被胞质中相应受体识别后, 通过STING-TBK1-IRF3信号通路启动I型干扰素基因的表达。RNF5 催化STING发生K48位泛素化(橙色)修饰, 促进STING被蛋白酶体降解, 抑制抗病毒反应。在胞质DNA刺激下, AMFR催化STING发生K27链型 的泛素化(绿色)修饰, 此泛素链招募TBK1, 使其转移到核外周小体上; TRIM32和TRIM56催化STING复合物中的未知组分发生K63位泛素化(蓝 色)修饰, 促进STING向下游传递信号。在病毒感染初期, RNF26催化STING发生K11位泛素化(紫色)修饰, 促进下游I型干扰素基因的表达。激 活的TBK1磷酸化STING的多个丝氨酸位点, 增强STING对IRF3的亲和性; 游离的ULK1磷酸化STING, 抑制下游IRF3的生物学功能。 Cytosolic DNA sensors bind to microbial DNAs, RNAs or cyclic di-GMP/AMP, which initiate the STING-TBK1-IRF3 signaling axis and ultimately induce the expression of type I interferons. RNF5 catalyzes the K48-linked poly-ubiquitination (orange colored) of STING and promotes its proteasome mediated degradation, thus attenuating innate antiviral responses. Cytosolic DNAs trigger the K27-linked poly-ubiquitination (green colored) of STING catalyzed by AMFR. This unique poly-ubiquitin chain serves as a platform to recruit TBK1, thus facilitating its translocation to perinuclear microsome. TRIM32 or TRIM56 catalyzes the K63-linked poly-ubiquitination (blue colored) of STING and potentiates the STING signaling. In the early phase of virus infection, RNF26 catalyzes the K11-linked poly-ubiquitination (purple colored) of STING and promotes the induction of type I interferons. Activated TBK1 could also phosphorylate STING and enhance the association between STING and IRF3. In contrast, the dissociated ULK1 phosphorylates STING and suppresses IRF3 activation.
图1 磷酸化和泛素化修饰调控STING介导的细胞信号通路
Fig.1 Phosphorylation and ubiquitination of the STING-mediated antimicrobial signaling pathway

5 STING的其他翻译后修饰以及相关生
物学效应 有报道认为, 胞质dsDNA通过STING将TBK1激 酶激活, 后者可以直接磷酸化STING的多个丝氨酸 位点(Ser358、Ser353和Ser379), 增强STING对IRF3 的亲和性, 促进TBK1磷酸化IRF3, 最终诱导IRF3二 聚化入核, 激活下游基因的转录[36]。另一报道认为, cGAS催化合成的cGAMP在激活STING的同时, 还可 以激活AMPK通路; ULK1与AMPK因此解离, 游离的 ULK1特异性地磷酸化STING(Ser366), 抑制STING 诱导下游IRF3的磷酸化, 形成负反馈调节通路[37]。

RNF5与STING一样, 在线粒体和内质网都有分 布。病毒感染时, RNF5和STING的定位发生改变。 RNF5通过催化线粒体上STING的Lys150发生K48位 多聚泛素化, 促进STING被蛋白酶体降解, 从而终止 STING向下游传递信号, 负调控固有免疫应答反应[38]。

Tsuchida等[39]发现, TRIM56是干扰素诱导表达 的泛素连接酶, 它能够促进STING信号转导通路的 活力。TRIM56通过结合STING, 催化后者Lys150发 生K63位连接的多聚泛素化修饰。这种修饰可促进 STING的二聚化, 有利于招募TBK1。Zhang等[40]报道, TRIM32催化STING的Lys20/150/224/236发生K63位 连接的多聚泛素化修饰, 这种修饰可促进STING与 TBK1之间的相互作用。我们无法重复以上实验结 论。我们在蛋白质变性的条件下进行免疫共沉淀, 无法检测到二者催化STING发生泛素化修饰。我们 推测, TRIM56和TRIM32可能催化STING信号复合 物的其他蛋白质发生泛素化修饰, 间接调控STING 信号通路。

生化分析表明, STING的Lys150是一个重要 的泛素化修饰位点, 对于STING的二聚化以及招募 TBK1具有重要的功能。结构生物学的证据却并 不支持该观点: Lys150并不参与STING的二聚化以 及活化。当把Lys突变为Ala、Leu、Arg时, STING 仍然形成二聚体。而在STING缺失的MEF中回转 K150R, 在B型DNA的作用下, I型干扰素的诱导表达没有明显变化[40]。

Qin等[41]报道, E3泛素连接酶RNF26定位在内 质网上, 催化STING发生K11链型的多聚泛素化修 饰。有趣的是, 在病毒感染早期, RNF26催化形成的 K11多聚泛素链竞争STING的K48位泛素化修饰位 点, 可以阻止RNF5引起的STING的降解, 促进I型干 扰素的表达; 但在病毒感染的晚期, RNF26通过促进 IRF3的溶酶体降解, 抑制I型干扰素的表达(图 1)。


6 STING在自身免疫病中的潜在功能
虽然I型干扰素的表达可以有效抵御病原微生 物的入侵, 但是过量的I型干扰素会诱发严重的自身 免疫疾病[2,42]。正常情况下, 真核细胞的DNA分子 仅存在于细胞核和线粒体中, 无法被胞质DNA受体 识别。但是在一些严重的炎症和细胞坏死的情况 下, 这些DNA分子就会暴露在胞质内, 通过STING 信号通路激活宿主的固有免疫反应, 造成机体损伤。 DNases可以清除细胞内异常的DNA分子, 避免细胞 内积累自身的DNA。

实验表明, 清除自身DNA的机制受损, 就会激 活I型干扰素的异常表达, 最终诱发自身免疫疾病。 例如, DNase I缺失或者突变的小鼠相比于野生型小 鼠更容易患系统性红斑狼疮[43]。DNase II缺失的小 鼠, 体内积累未完全降解的DNA, 导致I型干扰素的 异常表达, 胚胎致死。如果将DNase II缺失的小鼠与 I型干扰素受体缺失的小鼠杂交, 能够获得存活的子 代小鼠, 证明过量的I型干扰素是DNase II缺失小鼠 胚胎致死的关键原因。有趣的是, 将STING缺失的 小鼠与DNase II缺失的杂合子杂交, STING/DNase II 双敲除的子代就不会患系统性红斑狼疮病症。这有 力地证实, DNase II缺失导致的自身免疫疾病以及胚 胎致死是依赖于STING信号通路的[44]。

7 前景与展望
STING介导宿主细胞识别胞质异常DNA的生 物学功能已经确立。一方面, STING可以直接作 为模式识别受体, 识别环二核苷酸c-di-GMP、c-di- AMP, 诱导I型干扰素的表达; 另一方面, STING作为 关键支架蛋白, 传递其他dsDNA受体的信号。被激 活的STING发生磷酸化、泛素化等修饰, 通过亚细 胞器转位的方式, 进一步向下游传递信号, 激活下游 的TBK1和IRF3, 最终促进I型干扰素的表达。

目前, 对STING信号转导通路的解析还处于萌 芽阶段。许多关键的信号转导和调节分子有待发现 及深入研究, 相关的分子作用机制和结构解析需要 进一步阐释。例如, PRRs如何将信号传递到STING, STING又是如何激活TBK1的以及STING和TBK1共 聚集在核周围区域有什么生物学效应。病原微生物 通过干扰STING逃逸天然免疫的研究才起步。对这 些问题的阐释, 将有利于解析抗病毒细胞信号通路 的分子机制, 理解病原微生物逃逸宿主天然免疫的 机制, 为有效控制和治疗感染相关的疾病提供新策 略和新思路。

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